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一种新型淫羊藿苷II衍生黄酮类化合物YS-10顺利获得激活Nrf2/HO-1/GPX4通路抑制铁死亡改善糖尿病大鼠勃起功能障碍

 

Authors Liu Y, Liu GN, Zha YR, Pan CL, Xu YD, Li HW, Zang YY, Wang WQ , Yao JJ , Sun JT , Yang Y, Wei ZT

Received 20 February 2025

Accepted for publication 7 May 2025

Published 28 May 2025 Volume 2025:19 Pages 4481—4500

DOI http://doi.org/10.2147/DDDT.S518992

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Editor who approved publication: Dr Tuo Deng

摘要:
目的: 本研究旨在评估YS-10(一种新型淫羊藿苷II(ICA II)衍生的黄酮类化合物)在糖尿病勃起功能障碍(DMED)大鼠模型中的治疗潜力,并探讨其作用机制。

方法: 24只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为四组:对照组、DMED组、DMED + ICA II组(2.5 mg/kg/天)和DMED + YS-10组(2.5 mg/kg/天)。处理持续4周,随后为期3天的药物清除期。顺利获得测定阴茎勃起功能,并采用组织学、免疫组化、ELISA和蛋白印迹法对阴茎组织进行分析。在体外实验中,利用晚期糖基化终产物(AGEs)处理海绵体内皮细胞(CCECs),并分别加入YS-10、铁死亡抑制剂Fer-1或Nrf2抑制剂ML385,评估氧化应激和铁死亡情况。

结果: 在体内,YS-10与ICA II(2.5 mg/kg/天)均显著改善糖尿病大鼠的勃起功能,增加平滑肌含量,减少胶原沉积,并增强阴茎组织中内皮标志物CD31的表达(与DMED组比较,p < 0.01)。最大ICP/MAP比值及氧化应激相关指标在两种治疗组中均得到恢复,且YS-10与ICA II组间差异无统计学意义(p > 0.05)。

在体外实验中,YS-10可逆转AGEs诱导的CCECs损伤和铁死亡,上调GPX4表达,下调ACSL4,降低ROS水平及脂质过氧化程度,其效果与铁死亡抑制剂Fer-1相当。YS-10还促进Nrf2核转位,并上调HO-1的表达。分子对接、免疫荧光和蛋白印迹等实验进一步证实了YS-10与Nrf2/HO-1/GPX4信号通路之间的相互作用。

结论: YS-10顺利获得激活Nrf2/HO-1/GPX4通路,降低氧化应激、抑制铁死亡,从而改善糖尿病大鼠的勃起功能。2.5 mg/kg/天剂量下,YS-10安全、耐受性良好,疗效与ICA II相当,显示出其作为糖尿病相关勃起功能障碍潜在治疗候选药物的前景。

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