摘要：环孢素 A（CsA）作为一种强效的免疫抑制剂，是器官移植后免疫抑制和抗排斥反应的首选药物之一，但其引发的肾脏毒性限制了它在临床上的长期使用。五味子是传统的补益中药，在中国及亚洲国家应用广泛。在中国，应用以 CsA 为基础免疫抑制剂时，用药方案往往联合五味子及其制剂以防治 CsA 引发的肝肾毒性，但二药联合应用的机制尚不完全清楚。本研究旨在探索五味子提取物（SCE）对 CsA 大鼠体内药动学的影响及防治其肾毒性的可能机制。第一时间，我们建立了 CsA 的 LC-MS/MS 分析方法，考察联合用药对 CsA 大鼠体内药动学的影响。其次，大鼠灌胃给予单一CsA（25mg/kg/d）或联合给予 SCE（54mg/kg/d 和 108mg/kg/d）28 天，全自动生化分析仪检测大鼠血清肌酐、尿素氮含量以及 H&E 和 Masson’s 染色方法分析大鼠肾脏病理变化，考察五味子对环孢素 A 肾毒性的影响；紫外分光光度法检测大鼠肾脏组织中过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量; Westernbloth 检测 HO-1、Nrf2、P-gp、4-HNE、Bcl-2、Cleaved caspase 3 和 LC3A/B  蛋白表达，探讨五味子防治 CsA 肾毒性的可能机制。结果表明：（1）SCE 可以增加 CsA 在大鼠体内的平均血药浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积（AUC），提示联合用药时，可降低 CsA 的用药剂量，从而减少副作用，减轻经济负担。（2）SCE 可降低 CsA 大鼠血浆肌酐、尿素氮、丙二醛的水平，显著改善 CsA 引起的肾脏组织病理形态变化以及肾脏间质纤维化，提示五味子对 CsA 引发的肾毒性具有保护作用。（3）SCE 可升高 CsA 大鼠血浆过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的水平；上调 HO-1、Nrf2 和 P-gp 蛋白表达；下调 4-HNE、Bcl-2、Cleaved caspase 3 和 LC3A/B 蛋白表达。提示五味子保护环 CsA 肾毒性与抗氧化应激、抑制凋亡和自噬、促进药物外排等机制有关。结论：SCE 可增加 CsA 在大鼠体内的药物浓度，并可顺利获得抗氧化、调节凋亡和自噬等途径防治 CsA 引起的肾脏毒性损伤，作为辅助用药在 CsA 为基础免疫抑制剂的用药方案中具有临床价值。
关键词：五味子提取物，环孢素 A，药代动力学，肾脏保护，氧化应激，凋亡，自噬